Международная группа исследователей представила первый масштабный черновик карты генетических взаимодействий человека. Чтобы выяснить, как именно гены подстраховывают друг друга при мутациях, ученым пришлось создать более четырех миллионов двойных мутантов в культуре человеческих клеток.
Генетика часто напоминает попытки разобраться в чужом, плохо задокументированном IT-коде. Биологам давно известно: если взять клетку и целенаправленно «выключить» в ней случайный ген, в подавляющем большинстве случаев не произойдет ровным счетом ничего. Клетка продолжит жить и делиться как ни в чем не бывало. С точки зрения строгой эволюционной экономии это выглядит странно: зачем организму тратить ресурсы на поддержание работы генов, удаление которых ни на что не влияет?
Поддержать нас на Boosty
Поддержать нас на Дзен
Ответ кроется в генетической избыточности — эволюция работает как параноик, помешанный на резервном копировании. У многих генов есть «напарники». Если один выходит из строя, второй берет его функции на себя. Катастрофа наступает только тогда, когда ломаются сразу оба. Это явление биологи называют генетическим взаимодействием, а если двойная поломка ведет к гибели клетки — синтетической летальностью.
Доказать эту гипотезу на дрожжах почти тридцать лет назад смогли генетики Чарльз Бун, Бренда Эндрюс и Чад Майерс. Но одно дело — дрожжи, и совсем другое — геном человека. Чтобы проверить все возможные парные комбинации наших генов, требуются колоссальные вычислительные и лабораторные мощности.
С появлением «молекулярных ножниц» CRISPR-Cas9 задача сдвинулась с мертвой точки. Команда под руководством Максимилиана Биллманна (Университет Бонна) совместно с учеными из Университета Торонто, Университета Миннесоты и больницы SickKids адаптировала методы масштабируемого редактирования для человеческих клеток.
Важный нюанс: эксперименты проводили не на живых людях и даже не на обычных соматических клетках, а на специальной лабораторной линии гаплоидных клеток человека HAP1. В отличие от нормальных клеток, где каждая хромосома имеет пару (что сильно усложняет анализ из-за доминантных и рецессивных аллелей), гаплоидные клетки содержат лишь одинарный набор хромосом. Выключаешь ген — и он выключается окончательно, без шанса на компенсацию от второй хромосомы.
Ученые систематически «резали» геном, создав более четырех миллионов комбинаций с двумя выключенными генами. Затем специально обученный компьютерный алгоритм искал между ними неочевидные связи.
В результате удалось выявить около 90 тысяч генетических взаимодействий. Выяснилось, что базовые принципы построения генетических сетей поразительно консервативны и почти не изменились в ходе эволюции от дрожжей до человека. Благодаря этим 90 тысячам связей биологи смогли собрать иерархическую модель работы клетки, где гены группируются в строгие модули — от белковых комплексов до целых метаболических путей. А многие гены, чья функция десятилетиями оставалась загадкой, наконец-то обрели смысл: алгоритм вычислил их роль по тому, с кем именно они работают в паре.
Помимо ответов на фундаментальные вопросы биологии, это настоящая золотая жила для медицины, особенно для онкологии.
Рак часто возникает из-за мутации в каком-то конкретном гене. Если по новой «карте взаимодействий» вычислить, какой именно ген является его напарником-дублером, можно создать лекарство, прицельно бьющее только по этому дублеру. В результате здоровая клетка (где первый ген цел) легко переживет терапию, а раковая (где первый ген сломала сама болезнь, а дублера отключили препаратом) неизбежно погибнет по принципу синтетической летальности.
Несмотря на внушительные масштабы работы, авторы исследования из скромности называют свой труд лишь «первым черновиком». Изученные ими четыре миллиона комбинаций покрывают всего около 2,5% от всех возможных парных взаимодействий в геноме человека. Так что для составления полной карты запасных деталей наших клеток CRISPR-ножницам предстоит поработать еще не один год. Но фундамент уже заложен.
Поддержать нас на Boosty
Поддержать нас на Дзен
Читайте также: Наши гены показывают, насколько близко наши предки были к вымиранию
Комментировать можно ниже в разделе “Добавить комментарий”.