ДНК

Сложная правда о “нежелательной” ДНК

Геномы содержат огромное количество некодирующей ДНК. Некоторые из них необходимы для жизни, некоторые кажутся бесполезными, а некоторые имеют какие-то свои собственные планы.

Представьте себе геном человека в виде нити, протянувшейся на длину футбольного поля, на конце которой возле ваших ног сгруппированы все гены, кодирующие белки. Сделайте два больших шага вперед, и вся информация о белках окажется позади вас.

В геноме человека три миллиарда пар оснований ДНК, но только около 2% из них кодируют белки. Остальное выглядит как бессмысленное нагромождение, изобилие дубликаций последовательностей и геномных тупиков, которые часто называют “нежелательной ДНК”. Надо отметить, что такое потрясающе “экономное” распределение генетического материала характерно не только для человека: даже многие бактерии, похоже, отводят до 20% своего генома под некодирующий наполнитель.

Вопрос о том, что такое некодирующая ДНК, и действительно ли это бесполезный хлам или нечто большее, до сих пор остается открытым. Хотя, уже есть доказательства, что некоторые ее участки оказались жизненно важными с биологической точки зрения. Но даже помимо вопроса о ее функциональности (или о ее отсутствии), исследователи начинают понимать, как некодирующая ДНК может быть генетическим ресурсом для клеток и питомником, в котором могут развиваться новые гены.

Медленно, медленно, медленно термин “нежелательная ДНК” начинает отмирать. Так, во всяком случае, утверждает Кристина Сису, генетик из Лондонского университета Брунеля.

Ученые вскользь упоминали о “нежелательной ДНК” еще в 1960-х годах, но более официально термин стал использоваться в 1972 году, когда генетик и эволюционный биолог Сусуму Оно использовал его для утверждения, что в больших геномах неизбежно будут присутствовать последовательности, пассивно накапливающиеся в течение многих тысячелетий, которые вообще не кодируют никаких белков. Вскоре после этого другие исследователи получили убедительные доказательства того, как много этого мусора в геномах, как разнообразно его происхождение и как много его переводится в РНК, несмотря на отсутствие чертежей белков.

Позже технологические достижения в области секвенирования, особенно за последние два десятилетия, во многом изменили представление ученых о некодирующей ДНК и РНК. Выяснилось, что, хотя эти некодирующие последовательности не несут белковой информации, но иногда они формируются эволюцией для других целей. В результате функции различных классов “мусора” – в той мере, в какой они имеют функции, – становятся более понятными.

Клетки используют некоторые из своих некодирующих ДНК для создания своеобразного зверинца молекул РНК, которые регулируют или помогают в производстве белков. Каталог этих молекул постоянно расширяется: малые ядерные РНК, микроРНК, малые интерферирующие РНК и т.д и т.п. Некоторые из них представляют собой короткие сегменты, обычно длиной менее двух десятков пар оснований, в то время как другие на порядок длиннее. Некоторые из них существуют в виде двойных нитей или складываются сами по себе в шпилечные петли. Но все они могут избирательно связываться с мишенью, такой как считывание РНК, чтобы либо способствовать, либо препятствовать ее трансляции в белок.

Эти РНК могут оказывать существенное влияние на благополучие организма. Экспериментальное отключение определенных микроРНК у мышей, например, вызвало различные нарушения – от тремора до дисфункции печени.

Самую большую категорию некодирующей (мусорной) ДНК в геномах человека и многих других организмов составляют транспозоны – сегменты ДНК, которые могут менять свое местоположение в геноме. Эти “прыгающие гены” имеют склонность создавать множество копий – иногда сотни тысяч – по всему геному, утверждает Сет Читхэм, генетик из Университета Квинсленда в Австралии. Наиболее плодовитыми являются ретротранспозоны, которые эффективно распространяются, создавая копии РНК, которые преобразуются обратно в ДНК уже в другом месте генома. Около половины генома человека состоит из транспозонов, а у некоторых растений кукурузы эта цифра достигает 90%.

Некодирующая ДНК также встречается в генах человека и эукариот (других организмов со сложными клетками) в виде последовательностей интронов, которые прерывают последовательности экзонов, кодирующих белки. Когда гены транскрибируются, экзонная РНК сплайсируется в мРНК, а большая часть интронной РНК отбрасывается. Но некоторые интронные РНК могут превращаться в малые РНК, которые участвуют в производстве белка. Почему у эукариот есть интроны – вопрос открытый, но исследователи подозревают, что интроны помогают ускорить эволюцию генов, облегчая перестановку экзонов в новые комбинации.

ДНК

Большая и изменчивая часть некодирующей ДНК в геномах состоит из высоко повторяющихся последовательностей различной длины. Например, теломеры, закрывающие концы хромосом, состоят в основном из них. Предполагается, что повторы помогают поддерживать целостность хромосом (укорочение теломер из-за потери повторов связано со старением). Но многие повторы в клетках не служат никакой известной цели, и они могут быть приобретены и утрачены в ходе эволюции, казалось бы, без каких-либо плохих последствий.

Одна из категорий некодирующей ДНК, которая интригует многих ученых, – это псевдогены, которые обычно рассматриваются как остатки работающих генов, которые были случайно продублированы, а затем деградировали в результате мутации. Пока одна копия оригинального гена работает, естественный отбор может оказывать незначительное давление, чтобы сохранить лишнюю копию в целости.

Подобно сломанным генам, псевдогены могут показаться квинтэссенцией геномного хлама. Но Читхэм предупреждает, что некоторые псевдогены на самом деле могут быть вовсе не “псевдо”. Многие из них, по его словам, были предположительно дефектными копиями признанных генов и были названы псевдогенами без экспериментальных доказательств того, что они не функциональны.

Псевдогены также могут развивать новые функции. “Иногда они могут контролировать активность гена, с которого они были скопированы”, – говорит Читэм, если их РНК достаточно похожа на РНК рабочего гена, чтобы взаимодействовать с ним. Сису отмечает, что открытие в 2010 году того, что псевдоген PTENP1 обрел вторую жизнь в качестве РНК, регулирующей рост опухолей, убедило многих исследователей более внимательно присмотреться к “псевдогенному хламу”.

Поскольку динамические некодирующие последовательности могут производить так много геномных изменений, то они могут быть как двигателем эволюции новых генов, так и сырьем для нее. Исследователи нашли пример этого в гене ERVW-1, который кодирует белок, необходимый для развития плаценты у обезьян, приматов и людей Старого Света. Этот ген возник в результате ретровирусной инфекции у предков приматов около 25 миллионов лет назад, попавшей в геном животного верхом на ретротранспозоне. Ретротранспозон “по сути, включил в состав этот элемент, прыгая по геному, и фактически превратил его в то, что теперь действительно имеет решающее значение для развития человека”, – сказал Читхэм.

Но сколько из этой ДНК можно считать настоящим “хламом” в том смысле, что она не служит никакой полезной цели для клетки? Этот вопрос вызывает жаркие споры. В 2012 году исследовательский проект Encyclopedia of DNA Elements (Encode) объявил о своих выводах, согласно которым около 80% генома человека переписывается или иным образом биохимически активно и поэтому вполне может быть функциональным. Однако этот вывод был широко оспорен учеными, которые указали, что ДНК может переписываться по многим причинам, не имеющим ничего общего с биологической полезностью.

Александр Палаццо из Университета Торонто и Т. Райан Грегори из Университета Гельфа описали несколько линий доказательств – включая эволюционные соображения и размер генома – которые убедительно свидетельствуют о том, что “геномы эукариот заполнены нежелательной ДНК, которая транскрибируется на низком уровне”. Дэн Граур из Хьюстонского университета утверждает, что из-за мутаций всего лишь менее четверти человеческого генома может иметь эволюционно сохраненную функцию. 

Читхэм считает, что догма о “нежелательной ДНК” затрудняет изучение вопроса о том, насколько она заслуживает такого названия. “Это, по сути, отбило у людей охоту даже выяснять, есть ли у нее какая-нибудь функция или нет”, – сказал он. С другой стороны, благодаря усовершенствованному секвенированию и другим методам “мы переживаем золотой век понимания некодирующей ДНК и некодирующей РНК”, – говорит Жаолей Чжан, генетик из Университета Торонто, который изучает роль этих последовательностей в некоторых заболеваниях.

В будущем исследователи, возможно, будут все меньше и меньше склонны называть любые некодирующие последовательности “хламом”, потому что сейчас существует множество других более точных способов их обозначения. По мнению Сису, лучший путь в этой области – сохранять непредвзятость при оценке эксцентричности некодирующих ДНК и РНК и их биологического значения. Люди должны “сделать шаг назад и понять то, что мусор для одного человека – это сокровище для другого”, – сказала она.

Читайте также: Спрятаны ли в нашем ДНК внеземные послания?